Florida đến South Carolina

Xa lộ Liên tiểu bang 95 bắt đầu tại Quốc lộ Hoa Kỳ 1 ngay phía nam phố chính Miami, Florida,[19] và đi theo một con đường phía bắc dọc theo duyên hải Đại Tây Dương của tiểu bang Florida, đi qua gần những vị trí trong tiểu bang Florida như Duyên hải Không gian (vùng nằm xung quanh Trung tâm Không gian Kennedy), Port Orange và Saint Augustine, Florida trước khi đi về phía bắc qua Jacksonville và vào tiểu bang Georgia. Xa lộ Liên tiểu bang 95 tại Georgia đi qua các vùng đầm lầy phía đông của Georgia, gần như men theo duyên hải đến Savannah nơi nó giao cắt với Xa lộ Liên tiểu bang 16, rồi băng vào tiểu bang South Carolina. Tại South Carolina, I-95 đi xa trong đất liền hơn lộ trình của nó ở phía nam và rồi đi vào tiểu bang North Carolina.

Đoạn đường qua tiểu bang Florida của I-95 có nhiều vụ tai nạn chết người nhất so tất cả các xa lộ liên tiểu bang.[20]

North Carolina đến Virginia

Xa lộ Liên tiểu bang 95 tại North Carolina là một trong bốn hành lang bắc-nam chủ chốt đi qua tiểu bang (những hành lang kia gồm có Quốc lộ Hoa Kỳ 220 (Xa lộ Liên tiểu bang 73)/Quốc lộ Hoa Kỳ 29, Xa lộ Liên tiểu bang 77, và Xa lộ Liên tiểu bang 26). I-95 phục vụ không chính thức như một phân tuyến giữa hai vùng piedmont và Đồng bằng Duyên hải Đại Tây Dương của tiểu bang North Carolina. Tại Virginia, Xa lộ Liên tiểu bang 95 gần như đi theo cùng phân tuyến giữa hai vùng và đi ngang thủ phủ tiểu bang của mình là Richmond trước khi vào Bắc Virginia và sau đó vào tiểu bang Maryland bằng Cầu Woodrow Wilson.

Maryland, Delaware, và Pennsylvania

Xa lộ Liên tiểu bang 95 vào tiểu bang Maryland bằng Cầu Woodrow Wilson. Tại đây một đoạn ngắn khoảng 0,07 dặm (0,11 km)[Chuyển đổi: Số không hợp lệ] của xa lộ đi qua góc cận nam nhất của Đặc khu Columbia. Tại Maryland, I-95 đi theo Xa lộ Vòng Thủ đô quanh Washington, D.C. Trước khi rời xa lộ vòng ở phía bắc thành phố, I-95 đi theo chiều đường chéo từ giữa tiểu bang đến Baltimore. Sau đó, I-95 đi qua đông bắc Maryland, qua Cầu Tưởng niệm Millard E. Tydings bắt qua Sông Susquehanna tại Havre de Grace. Phía bên kia cầu là nơi thu phí cho xe cộ đi theo chiều về phía bắc.[21] Sau đó, xa lộ đi về phía đông đến ranh giới tiểu bang Delaware và rồi về thành phố Wilmington.

I-95 là xa lộ có lượng xe lưu thông nhiều nhất tại tiểu bang Delaware, nối liền thủ đô Washington và phía nam với thành phố Philadelphia và phía bắc. Sau khi xa lộ vào tiểu bang Delaware từ tiểu bang Maryland, một dải phân cách thu phí của Xa lộ thu phí Delaware được đặt khoảng 0,5 dặm (0,80 km)[Chuyển đổi: Số không hợp lệ] từ ranh giới Maryland. I-95 tiếp tục khoảng 23 dặm (37 km) để đến tiểu bang Pennsylvania.

Xa lộ Liên tiểu bang 95 vào tiểu bang Pennsylvania dọc Sông Delaware gần Marcus Hook, đi dọc theo bờ sông phía tây qua thành phố Philadelphia, và hướng về phía bắc để vào tiểu bang New Jersey ở chỗ gần Trenton theo ngã Cầu Scudder Falls.

New Jersey và New York; hoàn thành đoạn đứt cuối của xa lộ

Hiện tại có một đoạn đường đứt trên I-95 đang được xây dựng để kết nối hai phần của nó thành một xa lộ liên tục qua một dự án có tên "Dự án Nút giao thông lập thể Xa lộ thu phí Pennsylvania/Xa lộ Liên tiểu bang 95". I-95 kết thúc tại phía bắc thành phố Trenton, NJ, nhưng bắt đầu ở Xa lộ thu phí New Jersey ở phía nam Trenton.

Xe cộ được hướng dẫn tiếp tục đi về phía nam trong Xã Lawrence nơi I-95 trở thành Xa lộ Liên tiểu bang 295 đi về hướng nam, gần lối ra để vào Quốc lộ Hoa Kỳ 1. Xe cộ được chỉ dẫn đi xuống Xa lộ Liên tiểu bang 295 và được hướng dẫn ra khỏi xa lộ tại Lối ra số 60A để vào Xa lộ Liên tiểu bang 195 đi hướng đông nằm trong Xã Hamilton. Xe cộ được chỉ dẫn tiếp tục trên I-195 đi hướng đông trước khi đến Lối ra số 6 để đi vào Xa lộ thu phí New Jersey (Lối ra số 7 của xa lộ thu phí, và là điểm tiếp nối của Xa lộ Liên tiểu bang 95) trong Xã Robbinsville.

Sau đó I-95 đi theo Xa lộ thu phí New Jersey về hướng bắc qua Newark và vào tiểu bang New York bằng Cầu George Washington. I-95 đi ngang qua Manhattan, The Bronx, và miền Nam Quận Westchester trong tiểu bang New York trước khi đến tiểu bang Connecticut.

New England

Xa lộ Liên tiểu bang 95 vào vùng Tân Anh tại tiểu bang Connecticut và đi dọc theo phần phía nam của tiểu bang cách duyên hải chừng vài dặm theo hướng đông-tây hơn là bắc-nam. Sau đó nó uốn khúc trở về hướng bắc, đi vào tiểu bang Rhode Island, và đi qua thủ phủ Providence. Sau đó, Xa lộ Liên tiểu bang 95 vào tiểu bang Massachusetts, không đi trực diện vào mà đi quanh thành phố Boston qua ngã Xa lộ Massachusetts 128 trước khi quay sang phía bắc. Tiếp theo xa lộ đi vào và đi qua tiểu bang New Hampshire với một đoạn đường ngắn. I-95 đi vào tiểu bang Maine, đi theo Xa lộ thu phí Maine đến cửa khẩu biên giới Canadian, giao cắt điểm đầu phía đông của Quốc lộ Hoa Kỳ 2 và vào tỉnh bang New Brunswick[22] as Route 95.